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【临床病例讨论】第464例急性白血病,突发抽搐伴昏迷-中华内科杂志

全部文章 admin 2019-01-31 209 次浏览
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【临床病例讨论】第464例急性白血病,突发抽搐伴昏迷-中华内科杂志
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本文刊于:中华内科杂志, 2018,57(7) : 539-541
作者:刘扬 黄晓军 江浩 朱宇 周翔海 宫立众
单位:北京大学人民医院 北京大学血液病研究所病历摘要
患者女性,46岁,公务员。主因"间断牙龈肿痛伴出血1周"于2016年11月4日入院。患者入院前1周余(2016年10月末)无诱因出现牙龈肿痛及出血,2016年11月初查血常规:白细胞(WBC)303.28×109/L,血红蛋白(Hb)45 g/L,血小板(PLT)49×109/L;电解质:血钠(Na)136 mmol/L,氯(Cl)96.2 mmol/L,血钾(K)3.04 mmol/L,空腹血糖5.3 mmol/L。完善骨髓检查,诊断:急性混合细胞白血病(EVI1过表达)。既往史、个人史、家族史:患者17年前因甲状腺乳头状癌,行左侧甲状腺叶切除,2年前甲状腺乳头状癌复发,行甲状腺全切+131I治疗2次;术后口服甲状腺素100 μg/次1次/d;高血压3级病史10年,近1个月余未服降压药;43岁绝经。入院体检:血压145/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),急性病容,重度贫血貌,下肢皮肤散在出血点,皮肤颜色正常,无色素沉着,浅表淋巴结不大,胸骨压痛阳性,肝脾不大。给予积极对症治疗、感染控制后于2016年11月15日给予VDAP方案诱导化疗,具体为:长春地辛4 mg第1天原子侠 ,柔红霉素40 mg/m2第1~3天,阿糖胞苷100 mg/m21次/12 h第1~7天,地塞米松10 mg/d第1~14天。1个疗程结束后评估骨髓原始细胞由50%降至14%,未达完全缓解(CR)。2016年12月初行腰椎穿刺(简称腰穿)示:脑脊液压力210 mmH2O(1 mmH2O= 0.009 8 kPa),白细胞3个/μl,蛋白0.34 g/L,葡萄糖2.66 mmol/L,氯119 mmol/L,涂片可见原始细胞。脑脊液免疫分型可见50%异常幼稚髓系细胞。诊断:中枢神经系统白血病。给予鞘内注射阿糖胞苷(Ara-C)50 mg+地塞米松(Dex)5 mg,共3次。
2016年12月27日再次入院拟行第2疗程化疗。入院体检:血压150/80 mmHg,神清,精神可,皮肤、巩膜未见苍白及出血点,皮肤颜色正常,无色素沉着,胸骨无压痛、肝脾不大。诊断:急性混合细胞白血病(EVI1过表达,高危),诱导化疗后,中枢神经系统白血病,腰穿鞘内注射治疗后;高血压病(3级、高危);甲状腺癌术后;甲状腺功能减退替代治疗。入院后查血常规:WBC 14.2×109/L,Hb 102 g/L,PLT 188× 109/L肖珠。肝肾功能、电解质及凝血功能正常。2016年12月29日给予VDAP方案再次诱导化疗,药物及剂量同首次化疗。本次化疗中,患者一直进食差,给予加强补液,化疗后第3天出现血钠降低(Na 130 mmol/L),考虑入量不足,予以每日补钠治疗。化疗第7天出现发热,血培养为大肠埃希菌,给予美罗培南抗感染治疗后好转。化疗第10天(2017年1月8日)晨起患者突发牙关紧闭,四肢肌肉强直异世玄门。体检:体温36.7 ℃,心率100次/min,呼吸30次/min,血压140/60 mmHg,血氧饱和度99%,意识不清,呼之不应,双侧瞳孔等大等圆(3 mm),对光反射迟钝,双侧额纹、鼻唇沟对称;四肢肌肉萎缩,肌力、肌张力检查无法配合、生理反射检查无法配合,右侧巴宾斯基征阳性,颈强直,其余脑膜刺激征阴性。立即给予安定5 mg静推、甘露醇125 ml快速输液治疗后抽搐有所减轻,但仍持续存在,转入重症监护病房(ICU),予以轻度镇静治疗千千阙歌简谱 。第1次临床讨论(急性白血病抽搐伴昏迷的原因)
本例患者中年女性,确诊EVI1过表达高危急性混合细胞白血病1个月余,VDAP方案诱导化疗后达骨髓形态学部分缓解(PR)、治疗过程中腰穿确诊中枢神经系统白血病,经腰穿+鞘内注射化疗后,复查脑脊液化验正常。在第2疗程诱导化疗的过程中出现突发抽搐昏迷,鉴别诊断的思路考虑:(1)颅内出血;(2)颅内感染;(3)药物毒性;(4)代谢性脑病;(5)中枢神经系统白血病。床旁按以上思路快速完善了检查。血常规:WBC 0.03×109/L,Hb 83 g/L,PLT 44×109/L。凝血功能:凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原正常,D-二聚体295 ng/ml。血电解质、肝肾功能:Na 106 mmol/L,K 4.38 mmol/L,Cl 89.2 mmol/L,肌酐37 μmol/L,丙氨酸转氨酶/天冬氨酸转氨酶正常,空腹血糖6.8 mmol/L。C反应蛋白正常。血气分析:pH 7.54;血二氧化碳分压24.4 mmHg;血氧分压85 mmHg;实际碳酸氢根21.2 mmol/L,乳酸2.4 mmol/L。血培养:阴性。心电图:大致正常。头颅CT:灰白质分界欠清,不除外脑水肿可能。
患者处于化疗后骨髓抑制期,PLT 44×109/L,凝血功能大致正常,头颅CT未见高密度灶,不考虑颅内出血。患者体温正常,C反应蛋白正常,前期感染控制有效,考虑颅内感染可能性不大。患者应用美罗培南抗感染,发生药物性癫痫样发作的可能性不大。而中枢神经系统白血病经腰穿鞘内注射阿糖胞苷后脑脊液化验均示正常,抽搐及昏迷发生在化疗过程中,考虑中枢神经系统白血病导致的意识障碍可能性不大。患者电解质分析提示重度低钠血症,头颅CT提示脑水肿,考虑低钠血症继发脑水肿导致的抽搐、意识障碍。患者转入重症监护病房持续补钠血钠上升后意识清醒。
低钠血症对机体产生的损害以中枢神经系统最为突出,其损害的严重性主要取决于血浆渗透压下降的速度及程度。轻度低钠血症时,患者往往表现为头痛、恶心、肌肉痉挛、昏睡、烦躁、定位障碍及各种反射减弱。重度低钠血症或血钠离子浓度骤降的患者,可出现惊厥、昏迷、脑水肿、呼吸骤停、脑疝及死亡。对于重度低钠血症的治疗,可以参考下列公式给予初始剂量补充,总的补钠量(mmol)=[目标血钠(mmol/L)-实际血钠(mmol/L)]×体重(kg)×0.6。1 g氯化钠相当于17 mmol钠,该患者的体重为44 kg,预计补充至血钠136 mmol/L。依此公式计算,需补充20 g氯化钠,相当于0.9%生理盐水或5%葡萄糖盐水2 200 ml,2 d内输入。对于低钠血症患者钠补充速度不宜过快,每日血钠升高不宜超过10 mmol/L,否则容易引起脱髓鞘病变。该患者转入重症监护病房,在1次/2 h严密监测动脉血电解质的情况下,实际补充量远远超过预计量,也超过正常人体每日需要量。患者每日持续泵入20 g氯化钠的基础上,次日下午血钠升高至132 mmol/L后又再次下降至125 mmo/L。至此,考虑患者存在顽固性低钠血症。第2次临床讨论(顽固性低钠血症的原因)
本例患者突发抽搐、昏迷的原因明确,考虑低钠血症导致的脑水肿。低钠血症的原因包括以下原因:(1)钠摄入不足,患者化疗后进食差,化验提示轻度低钠后一直在严密监测下补充高张钠,血钠仍不能维持,补充量远远超过生理需要量,期间患者无明显恶心呕吐、大汗,钠摄入不足不能解释顽固性低钠血症;(2)经肾排泄钠离子过多,完善24 h尿钠定量,达203 mmol,肾性失钠明确。肾性失钠需要考虑以下两种可能:抗利尿激素分泌失调综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH);肾上腺皮质功能不全。SIADH是指由于多种原因引起的内源性抗利尿激素(ADH,即精氨酸加压素)分泌异常增多,血浆ADH浓度相对于体液渗透压而言呈不适当的高水平,从而导致水潴留、尿排钠增多以及稀释性低钠血症等临床表现的一组综合征。SIADH诊断要求:(1)血清钠降低(常低于130 mmol/L);(2)尿钠增高超过20 mmol/L;(3)血浆渗透压降低(低于280 mOsm/L);(4)尿渗透压超过血浆渗透压;(5)临床上无脱水、水肿;(6)心脏、肾脏、肝脏、肾上腺及甲状腺功能正常。非常重要的鉴别点之一为SIADH需要排除肝、肾、甲状腺疾病及肾上腺皮质功能不全。回顾肾上腺皮质功能不全的分类,经典的分类包括:原发性肾上腺皮质功能不全,发病率为(3.9~6)/10万,平均年龄42(17~72)岁,病因国内以结核感染最为多见,此外还包括自身免疫病、肿瘤浸润、肾上腺梗死/出血、POEMS综合征等;继发性肾上腺皮质功能不全,即促肾上腺皮质激素(ACTH)不足导致下游的肾上腺皮质水平不足,包括任何引起垂体及下丘脑异常的因素,发病率(15~28)/10万,病因包括分娩时大出血(希恩综合征)、垂体腺瘤压迫、空泡蝶鞍、垂体柄病变、下丘脑病变等。
再次回顾病史及体格检查:患者中年女性,但第二性征明显减退--无腋毛,乳晕浅淡,阴毛稀疏,43岁绝经,首次化疗恢复后仍然反应淡漠、迟钝,考虑肾上腺皮质功能不全不除外。而在转入ICU当天千蛊江山,患者出现血压下降(已停用降压药物1个月余),血压最低105/60 mmHg,相对于其平时的高血压已下降明显,考虑肾上腺危象可能。当日晚9点给予氢化可的松50 mg、次日给予氢化可的松200 mg后患者很快脱离高张钠泵入,神志数小时内恢复正常。应用氢化可的松后检测血清皮质醇水平正常,ACTH水平偏低,ACTH 6.7(7.2~63.3)ng/L,皮质醇621.6(67.0~226.0)μg/L。
结合以上临床表现、化验分析及治疗演变,在白血病化疗感染应激的情况下,患者出现低血压、低血钠伴抽搐昏迷,考虑肾上腺危象诊断可能,后续的经验性治疗及疾病转归充分验证了这一假设诊断。肾上腺皮质功能不全是不同原因所致肾上腺皮质激素分泌不足,肾上腺危象是一种急性肾上腺皮质机能减低的危重状态,可以发生在基础有慢性肾上腺皮质功能不全的患者或没有基础的患者。该患者第二性征近乎消失、平素反应淡漠、乏力明显,考虑不除外基础有慢性肾上腺皮质功能不全,在化疗、感染应激情况下诱发肾上腺危象。肾上腺皮质功能不全的临床表现不特异,多系统可以累及,消化系统可以出现食欲减退、体重减轻、恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹胀及腹痛等;神经、精神系统可以有乏力、表情淡漠、嗜睡甚至精神失常等;心血管系统可以有血压降低、体位性低血压;泌尿系统可以有电解质代谢紊乱:低钠、低氯、高钾;内分泌系统可以有糖异生作用减弱;生殖系统可以有性功能减退等。而严重的肾上腺危象可以表现为:低血压及休克、高热、脱水、血容量减少、恶心、呕吐、厌食、虚弱、淡漠、忧郁、低血糖,病死率很高。
该患者肾上腺皮质功能不全的诊断明确,但具体为继发性还是原发性地球试炼场,即ACTH依赖性(继发性)还是原发于肾上腺的疾病?我们在应用糖皮质激素基础上进行了垂体及靶腺激素水平的检测:卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)为正常低限,雌二醇及孕酮偏低,生长激素、催乳素水平正常,具体为:LH 19.27 IU/L(参考值:绝经期10.87~58.64 IU/L);FSH 31.25 IU/L(绝经期16.74~113.59 IU/L);雌二醇61.40 ng/L(绝经期≤ 40 ng/L);孕酮0.55 μg/L(绝经期≤ 0.78 μg/L);催乳素10.72 μg/L(3.34~26.72 μg/L);生长激素0.67 μg/L(0.003~0.97 μg/L)。完善垂体MRI及双侧肾上腺CT,未见特殊异常。补充追问病史:无产后大出血。原发性肾上腺皮质功能不全患者ACTH水平会明显升高,一般有明显的全身皮肤色素沉着,并且不伴有垂体-性腺轴和垂体-甲状腺轴的功能减退。继发性肾上腺皮质功能不全除了垂体-肾上腺轴的异常以外,还包括垂体-甲状腺轴和垂体-性腺轴的异常。患者本次白血病发病前可以上班工作,于2014年(43岁)绝经,体格检查发现第二性征近乎消失(无腋毛,乳晕浅淡,阴毛减少),并且LH、FSH接近正常值低限。虽然没有在应用糖皮质激素前对患者进行肾上腺皮质激素及促肾上腺激素的相关检测,但综合临床分析及患者转归,林楚麒考虑诊断继发性肾上腺皮质功能不全。
值得注意的是,该患者在应用VDAP方案化疗过程中出现的严重顽固性低钠血症,其中的化疗方案包含每天10 mg地塞米松。地塞米松也属于糖皮质激素的一种,但不同种类的糖皮质激素其储钠作用差别很大,以氢化可的松为1换算,泼尼松为0.8,泼尼松龙为0.8,地塞米松为0。所以患者尽管应用地塞米松,仍然没有其他糖皮质激素样的"保钠排钾"作用,发生了上述的临床演变。
第3次临床讨论(认识危重病相关性肾上腺皮质功能不全)
这是1例存在慢性肾上腺皮质功能不全基础,在白血病化疗后粒细胞缺乏应激下出现的肾上腺危象。应激状态下肾上腺皮质醇水平不能满足机体适应危重疾病严重程度的需要时称为危重病相关性肾上腺皮质功能不全(CIRCI),CIRCI在感染性休克、急性呼吸窘迫综合征及其他危重疾病,包括重症急性胆源性胰腺炎、烧伤、严重创伤、恶性肿瘤等均可以发生。应激反应会激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴,刺激肾上腺皮质分泌皮质醇,使机体能适应和抵御疾病、维持内环境和各系统器官功能。但危重病患者肾上腺已经处于"高负荷运转状态",皮质醇的增加相对于其应激所需水平仍不足,出现相对肾上腺功能不全。CIRCI是指没有原发和继发肾上腺皮质功能不全,在应激原作用下糖皮质激素水平正常或升高,但仍相对不足的一种状态。其诊断试验包括:测定任意时间段的血清皮质醇<200~250 μg/L有提示意义;应用250 μg的ACTH刺激后,皮质醇升高的最大幅度<90 μg/L可以诊断CIRCI。CIRCI的发生率文献报道达30%,在感染性休克患者中甚至达59%。
CIRCI的研究对于预后评估和指导治疗均有很大的意义。一项来自法国1991-1995年两个中心189例感染性休克患者的前瞻性研究显示,基础血浆皮质醇≤340 μg/L,同时ACTH刺激后血清皮质醇升高幅度大于90 μg/L的患者,28 d生存率达74%;而基础皮质醇>340 μg/L,同时ACTH刺激后皮质醇升高幅度小于90 μg/L的患者,28 d生存率仅有18%[1]。治疗上,拯救脓毒症运动(Surviving Sepsis Campaign,SCC)制订的严重感染和感染性休克指南中明确指出:对于感染中毒性休克,若充分液体复苏及血管活性药物治疗后血流动力学不稳定,建议给予每天氢化可的松200 mg[2]。
本例患者应属于慢性肾上腺皮质功能不全基础上的急性加重。治疗过程中我们的体会之一是:在一些危重症诊治过程中,"经验性治疗"是诊断和鉴别诊断的重要部分。当患者血压下降至105/60 mmHg已考虑到可能存在肾上腺危象时,积极地加用糖皮质激素治疗,最终转危为安。在疾病的发展进程中,逐渐出现低血糖、纳差明显等肾上腺危象的其他表现,进一步证实了肾上腺皮质功能不全的诊断。
患者在后续治疗过程中给予氢化可的松替代补充,个体化调整为80 mg/d分次口服,在第3次化疗后骨髓抑制期合并感染期间接受氢化可的松100 mg每12小时输液1次的治疗,此后化疗间歇期生命体征平稳,体重增加,未再发作肾上腺危象。但2017年10月急性白血病复发,经再次诱导化疗2个疗程未缓解,于12月9日因肺部重症感染死亡。
综上,肾上腺皮质功能不全有多系统一系列的不同表现,肾上腺危象可以危及生命。在血液肿瘤、重症感染等危重患者应激时,合并肾上腺皮质功能不全并不少见。诊断依赖于对此病的诊断意识,临床医生需加强对其综合学习,从而提高诊断率及救治成功率。
利益冲突
利益声明:本研究无影响其科学性与可信度的经济利益冲突。
参考文献(略)