【临床研究】中国汉族人群载脂蛋白B/A1比值与2型糖尿病的相关性：一项横断面研究-中华内分泌代谢杂志
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文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2017,33(04): 321-325
作者：刘畅 贺永明 杜小娇 蔡东平 杨向军
摘要
采用横断面研究的方法幻世录2攻略，以2010年1月1日至2013年12月31日苏州大学附属第一医院心内科连续收治的中国汉族患者为研究对象。依据排除标准，筛选出1 604例2型糖尿病和7 983例非2型糖尿病患者进行分析。运用logistic回归模型探究载脂蛋白(Apo)B/A-1比值与2型糖尿病的关系及与其他危险因素可能的交互作用。结果显示，ApoB/A-1比值在中国汉族人群中呈正偏态分布，并且女性ApoB/A-1比值中位数比男性低(0.68对0.73，P<0.01)。随着ApoB/A-1比值的增大，各人群2型糖尿病的患病率也随之增大。通过对性别、年龄、冠心病和是否使用他汀类药物分别作分层分析，ApoB/A-1比值依然与2型糖尿病相关。ApoB/A-1比值在2型糖尿病的患病中与患者的吸烟状态和血清肌酐水平存在交互作用数字渤大。
作为评价体内致动脉粥样硬化与抗动脉粥样硬化平衡的指标，载脂蛋白(Apo)B/A-1比值在急性心肌梗死以及代谢综合征中具有较高的诊断价值[1,2]。在韩国人群中，增高的ApoB/A-1比值被认为是2型糖尿病的独立危险因素[3]。然而，载脂蛋白浓度在不同种族人群存在较大差异[4,5]。中国人群ApoB/A-1比值与2型糖尿病之间的关系至今没有研究报道。本研究旨在探讨在中国汉族人群中ApoB/A-1比值是否与2型糖尿病的患病相关以及ApoB/A-1比值在2型糖尿病患病中与传统危险因素的交互作用。
一、对象和方法
1.对象：
本研究采集2010年1月1日至2013年12月31日苏州大学附属第一医院心内科收治的年龄≥16岁的中国汉族患者的住院资料共13 834例疯狗浪，去除重复住院患者2 025例，甲状腺、肾功能、尿毒症或肝功能异常者共888例，未检查ApoB/A-1比值的患者1 334例，最后纳入研究的对象有9 587例，其中包括非2型糖尿病患者7 983例，2型糖尿病患者1 604例。本研究为回顾性横断面研究，伦理审查委员会免除，在分析处理这些资料前需取得患者的知情同意。
2．方法：
(1)采集内容：采集信息包括：人口特征(性别、年龄、婚姻、体重、身高)、生活方式(吸烟史、饮酒史)、生命体征(收缩压、舒张压、心率)、既往史(心血管病、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高血压病、糖尿病史)、生化检查和血脂分析。重复住院的患者取首次采集到的信息，有多次实验室检查的项目取第一次检查该项目时的结果。研究样本的各项数据分别存在不同比例的缺失。(2)判断标准：2型糖尿病的诊断主要依据美国糖尿病协会推荐的糖尿病诊断标准[6]:①HbA1C≥6.5%；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③口服糖耐量试验，2 h血糖≥11.1 mmol/L；④高血糖典型症状或高血糖危象加任意时间血浆葡萄糖≥11.1 mmol/L。符合上述任何一条标准的患者即被诊断为2型糖尿病患者，并且对于正在服用降糖药物的患者也被诊断为2型糖尿病患者。对吸烟、饮酒状态，冠心病、高血压、甲状腺功能异常、肾功能异常、缺血性脑病、出血性脑病、体重指数(BMI)的定义以及对生物标记物的检测及质量控制评价参见文献[7]。他汀类药物主要包括阿托伐他汀钙片(立普妥)、瑞舒伐他汀钙片(可定)和辛伐他汀片(舒降之)，本研究对其作二分类处理，分为使用他汀类药物组和未使用他汀类药物组。所有患者空腹8h后，于入院第2天晨间静脉采血。ApoB和ApoA-1的检测试剂盒由日本积水医疗科技有限公司提供，采用免疫透射比浊法，通过日本奥林巴斯AU5400型全自动生化分析仪完成测定。
3.统计学处理：
经正态性检验，本研究中连续性变量均不符合正态性分布，以中位数(四分位数间距)的形式表示。本研究变量存在不同比例的缺失：身高5.46%，体重9.48%，吸烟史3.49%，饮酒史3.52%，白蛋白0.68%，肌酐0.70%。连续变量缺失值以中位数替换，分类变量缺失值以随机化替代。组间趋势的计算：连续性变量采用非参数趋势检验，而分类变量运用比例趋势检验。采用非条件的logistic回归模型分析ApoB/A-1比值与2型糖尿病的关系。模型1为单因素分析；模型2调整了年龄、性别、饮酒、吸烟、高血压、冠心病、BMI、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、三酰甘油(TG)、脂蛋白(a)、缺血性脑病和出血性脑病；模型3在模型2的基础上进一步对白蛋白、肌酐、检测年份以及他汀类药物使用情况进行调整。交互作用分析以二分类分层的形式进行。在模型3的基础上，每次引入一个因素的分层限制条件，计算ApoB/A-1比值作为连续数值变量时的OR值，并以I-squared方法进行层内异质性检验。风险因素的危险度用OR和95%CI表示。采用STATA 13.0软件进行数据分析。黄光宜
二、结果
1. ApoB/A-1比值在非2型糖尿病人群的分布：
本研究发现，在非2型糖尿病人群中，男性(n＝4 826)和女性(n＝3 157)的ApoB/A-1比值均呈正偏态分布，经正态性检验，P<0.01(图1)。并且女性的ApoB/ A-1比值中位数比男性低[0.68(0.24)对0.73(0.27)，P<0.01]。总体非2型糖尿病人群的ApoB/A-1比值中位数为0.71(四分位数间距0.26)。
图1 非2型糖尿病人群ApoB/A-1比值分布
2.基本临床资料：
9 587例患者除了婚姻状况和吸烟饮酒状况随有序的ApoB/A-1比值组，其变化趋势无统计学意义外，其余人口统计学信息、主要生命体征、生活方式、病史及实验室检查结果各项指标均随着ApoB/A-1比值的增大而变化，并且其变化趋势具有统计学意义(表1)。
3.糖尿病患病率的分布：
随着ApoB/A-1比值的增加，总体以及男女人群的2型糖尿病患病率均逐渐增加，比例趋势检验均具有统计学意义(图2)。
图2 2型糖尿病患病率分布图
4. ApoB/A-1比值对2型糖尿病的相对风险：
以非2型糖尿病人群的ApoB/A-1比值的4分位水平，将其分为4组(Q1～Q4)，以下四分位ApoB/A-1比值组(Q1)作为参照，经逐步矫正混杂因素，总体以及女性人群中2型糖尿病患病风险OR值随着ApoB/A-1比值的增大逐步增大，趋势检验具有统计学意义。在全因素模型(模型3)中，趋势检验结果P值分别为：总体人群0.003，女性人群0.014。但在男性人群中，校正后的各ApoB/A-1比值组均与2型糖尿病无关。并且趋势检验也无统计学意义。在全因素模型(模型3)中，趋势检验结果P值为0.056(表2)。
5.分层分析：
进一步对年龄、冠心病和是否服用他汀类药物分别进行二分类分层分析，结果表明经全因素矫正的Q2～Q4的OR随着ApoB/A-1比值的增加而增高(以Q1为参照)，趋势检验具有统计学意义(P<0.05)。
6. ApoB/A-1比值与传统危险因素的交互作用：
本研究发现何莉秀，ApoB/A-1比值在2型糖尿病的患病中与患者的吸烟状态(P＝0.013)和血清肌酐水平(P＝0.023)存在交互作用。
三、讨论
本研究首次报道，在中国汉族人群中ApoB/A-1比值为2型糖尿病的独立危险因素，并且与患者的吸烟状态和血清肌酐水平存在交互作用运城灵通资讯。
ApoB/A-1比值在中国汉族人群中呈正偏态分布，女性的ApoB/A-1比值中位数比男性小(0.68对0.73，P<0.01)。这与亚洲其他人群及高加索人群中的研究是相似的[3微忧青春日记,8,9]。脂肪组织可扩展性假说认为，超过脂肪组织最大的扩展能力会造成异位脂质积累而表现出脂质毒性。而相对于男性，女性有着更高的脂肪组织扩展能力，能够储存更多的脂质，从而可以降低异位脂质的积累和血清中脂质的浓度[10]，这也许可以部分解释了女性ApoB/A-1比值较男性较小的现象。
本研究发现，随着ApoB/A-1比值的增大(Q1～Q4)，在总体以及男女人群中2型糖尿病的患病率也随之增加，比例趋势检验具有统计学意义。这与Hwang等[3]在韩国人群中的研究一致。进一步建立logistic回归模型，以下四分位ApoB/A-1比值组为参照，逐步矫正相关混杂因素，随着ApoB/A-1比值的增大(Q2～Q4)，总体人群和女性人群2型糖尿病患病风险逐渐增高，趋势检验有统计学意义。而在男性人群中ApoB/A-1比值与2型糖尿病的相关性并不显著，这是由于男性人群的ApoB/A-1比值本身比女性人群大，且分布相对分散。直接以非糖尿病总体人群的ApoB/A-1比值四分位水平对其进行分割，使男性人群对应的分割界值相对偏小，并且组别过少，从而掩盖了ApoB/A-1比值变化与2型糖尿病患病风险之间关系。进一步以男性非糖尿病人群的ApoB/A-1比值进行分割研究发现，当以男性非糖尿病人群的ApoB/A-1比值进行六分位分组时，ApoB/A-1比值与2型糖尿病的患病相关性开始显现，在全因素模型中(模型3)中，以Q1为参照，Q2～Q6的OR值(95%CI)分别为1.09(0.84～1.42)、0.95(0.71～1.27)、1.09(0.79～1.50)、1.27(0.90～1.79)、1.56(1.04～2.34)。趋势检验有统计学意义(P＝0.033)。由此，我们得出结论，ApoB/A-1比值确与2型糖尿病存在相关性，并且通过对年龄、冠心病和是否使用汀类药物分别作二分类分层分析，ApoB/A-1比值依然与2型糖尿病相关。
我们认为ApoB/A-1比值与2型糖尿病的相关性很大程度归因于过量脂质积累导致的胰岛素抵抗。一系列的流行病学研究发现，作为脂质分子家族的一份子，ApoB/A-1比值与胰岛素抵抗相关。Sierra-Johnson等[8]在美国非糖尿病人群中发现，独立于代谢综合征、心血管疾病以及炎症反应的相关危险因素，ApoB/A-1比值与胰岛素抵抗具有密切的联系。同时Hwang等[3]的研究也发现随着ApoB/A-1比值的增高，稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)也逐渐增大，并且具有统计学意义。Ying等[11]的研究发现在中国人群中ApoB/A-1比值与胰岛素抵抗呈正相关关系。在中国人群中Zhang等[12]发现，在超重男性以及总体女性人群中，TG/HDL-C、TC/HDL-C均与胰岛素抵抗相关，并且在正常体重女性人群中LDL-C/HDL-C同样与胰岛素抵抗相关，从而间接说明了ApoB/A-1比值与胰岛素抵抗相关联。实际上王卉子，大量的研究表明脂质累积与胰岛素抵抗及糖尿病的患病有着密切的联系。而对于脂质积累造成胰岛素抵抗和2型糖尿戴震难师病，核心的假说即为脂肪扩展能力假说。超过脂肪组织最大的承载能力，在骨骼肌细胞、心肌细胞和肝细胞等非脂肪组织中的脂质累积可激活一系列代谢通路，引发慢性炎症及应激反应，进而导致β细胞功能受损和外周胰岛素抵抗，并最终导致糖尿病的发生[10,13,14]。但是，2型糖尿病的患病有着太多的因素并且相互交错影响，对于ApoB/A-1比值与2型糖尿病二者之间是否具有因果关系，还需要进一步的孟德尔随机实验来揭示。
本研究发现ApoB/A-1比值在糖尿病的患病中与患者的吸烟状态以及血肌酐水平具有交互作用。研究表明，吸烟可以造成胰岛素抵抗，并最终增加2型糖尿病的患病风险[15,16]。同时，吸烟与其他共同存在的危险因素，还可导致脂肪向心性积累即腹型肥胖，最终导致代谢综合征的发生[16,17]。所以在2型糖尿病的患病中ApoB/A-1比值与患者吸烟状态的交互作用可以理解。但是，相对于血肌酐水平较高组，ApoB/A-1比值在血肌酐水平较低组表现出的独立作用，目前的研究尚不能作出很好的解释，还需要进一步的研究探讨。
综上所述，本研究发现在中国汉族人群中，增高的ApoB/A-1比值与2型糖尿病显著相关，并且在2型糖尿病的患病中与患者的吸烟状态和血清肌酐水平存在交互作用。