【临床研究】心肌梗死溶栓危险指数与急性心肌梗死患者冠状动脉病变严重程度及介入治疗远期预后的关系-中华心血管病杂志
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本文刊于：中华心血管病杂志, 2018,46(11) : 874-881
作者：陈艳 宋莹 许晶晶 唐晓芳 王欢欢 蒋萍 姜琳 刘如 赵雪燕 高立建 宋雷 张茵 陈珏 高展 乔树宾 杨跃进 高润霖 徐波 袁晋青
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院
摘要
目的
探讨心肌梗死溶栓危险指数（TRI）与急性心肌梗死（AMI）患者冠状动脉病变严重程度及介入治疗远期预后的关系。
方法
采用前瞻性研究方法，连续纳入2013年1至12月在阜外医院接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的AMI患者1 663例。冠状动脉病变的严重程度通过SYNTAX评分评估。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析TRI预测PCI术后2年全因死亡的最佳截断值。根据最佳截断值（23.05），将AMI患者分为高TRI组（TRI≥23.05，465例）和低TRI组（TRI<23.05，1 198例）。采用多因素logistic回归分析TRI与SYNTAX评分≥33分的相关性。采用Cox比例风险回归模型分析PCI术后远期预后的影响因素。
结果
高TRI组患者的SYNTAX评分高于低TRI组[13.00（7.00,20.50）分比10.25(7.00,17.00）分，P< 0.001]。多因素logistic回归分析显示，TRI与SYNTAX评分≥33分独立相关（OR=1.09,95%CI1.03~1.16，P=0.004）。术后2年，高TRI组全因死亡[4.1%（19/465）比0.3%（4/1 198），P<0.001]、心原性死亡[2.6%（12/465）比0.2%（2/1 198），P< 0.001]和支架内血栓形成[1.7%（8/465）比0.5%（6/1 198），P=0.015]发生率均高于低TRI组张奀宁 。多因素Cox回归分析显示，TRI≥23.05是AMI患者PCI术后2年全因死亡（HR=5.22，95%CI1.63~16.72，P=0.005）、心原性死亡（HR=8.48，95%CI1.75~41.07，P=0.008）和支架内血栓形成（HR=3.87，95%CI1.32~11.41，P=0.014）的独立危险因素，不是术后2年严重不良心脑血管事件的独立危险因素（HR=0.96，95%CI0.69~1.36，P=0.834）。马小翠TRI≥23.05预测AMI患者PCI术后2年全因死亡的ROC曲线下面积为0.803（95%CI0.711~0.894，P< 0.001）。
结论
TRI与SYNTAX评分≥33分独立相关；高TRI是AMI患者PCI术后2年全因死亡、心原性死亡和支架内血栓形成的独立危险因素。
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者存在不同的症状、心电图和心肌坏死标志物特征，其发生严重不良心脑血管事件的风险差异很大。因此，对AMI患者进行危险分层，有助于临床医生正确选择早期治疗策略乐赚网。为识别AMI高危人群，多种危险评分系统相继应用于临床，例如，Granger等[1]在大样本人群中验证了GRACE评分对急性冠状动脉综合征患者早期和远期预后的预测价值。SYNTAX评分可以评价冠状动脉病变的严重程度，已广泛应用于血运重建决策和预后判断，但是其必须依赖有创的冠状动脉造影检查结果。与之相比,心肌梗死溶栓危险指数（thrombolysis in myocardial infarction risk index, TRI）更为简单易行。TRI通过患者入院心率、收缩压和年龄计算获得，主要用于预测AMI患者院内和近期预后。但是，经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）广泛开展之前的验证性研究，对TRI的临床价值存在较大争议[2,3,4]。目前，TRI对接受PCI的AMI患者远期预后的预测价值以及与冠状动脉病变严重程度、SYNTAX评分的相关性研究鲜有报道，尤其缺乏接受PCI的大规模中国冠心病患者相关临床数据。因此，本研究探讨TRI与接受介入治疗AMI患者冠状动脉病变严重程度及术后2年预后的关系。
资料与方法
1．研究对象：
采用前瞻性研究方法，连续纳入2013年1至12月在阜外医院接受PCI的AMI患者。排除年龄、入院心率或收缩压资料缺失的患者后，最终纳入分析的AMI患者共1 663例，包括ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevated myocardial infarction，STEMI）患者1 238例，非STEMI患者425例。STEMI和NSTEMI的诊断标准按照第3版心肌梗死全球定义[5]。本研究获得阜外医院伦理委员会批准（批文编号：2013-449）。患者在PCI术前均签署知情同意书。
2．分组方法：
根据TRI预测PCI术后2年全因死亡的最佳截断值（23.05），将AMI患者分为高TRI组（TRI≥23.05，465例）和低TRI组（TRI<23.05，1 198例）。
3．PCI方法及用药：
采用常规方法进行冠状动脉造影和介入治疗[6]，PCI策略和支架选择由术者根据病情决定。PCI成功定义为冠状动脉造影示管腔残余狭窄<10%，血流分级为TIMI 3级[6]。
急诊PCI患者在术前尽早口服阿司匹林300 mg负荷量总裁虐爱 ,同时口服氯吡格雷300~600 mg或替格瑞洛180 mg负荷量。无禁忌证且术前无长期口服抗血小板药物史的择期PCI患者，至少在术前24 h口服阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg（或替格瑞洛180 mg）负荷量。患者在术后口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d（或替格瑞洛90 mg，每天2次）至少1年，同时依据指南口服二级预防药物[7]。
4．资料的收集：
通过病历和介入治疗记录收集患者的一般临床资料、实验室检查结果和介入治疗资料。TRI依据以下公式计算：TRI=[心率×（年龄/10）2]/收缩压。冠状动脉病变的严重程度通过SYNTAX评分评估[8]。计算SYNTAX评分所需的冠状动脉造影参数由2位心脏科医生分别评估，若结论不一致，则由第3位心脏科医生评估，通过协商取得一致的结论。
5．随访方法和临床事件的定义：
患者分别在PCI术后1、6个月、1和2年接受门诊和电话随访。研究的主要终点为全因死亡，次要终点为心原性死亡和主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），MACCE包括全因死亡、再发心肌梗死、血运重建、支架内血栓形成和卒中。血运重建为缺血症状或事件驱动对任一冠状动脉病变进行的血运重建治疗，包括PCI和冠状动脉旁路移植术。支架内血栓形成指学术研究联盟（ARC）定义的肯定或可能的支架内血栓[9]。
6．统计学分析：
采用SPSS 22.0软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以±s表示，两组间的比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，两组间的比较采用采用Mann- WhiteneyU检验。计数资料以率或构成比表示，两组间的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法（理论频数<1或例数<40时采用）。TRI与SYNTAX评分的相关性分析采用Pearson相关分析。采用多因素logistic回归分析TRI与SYNTAX评分≥33分的相关性。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析TRI预测PCI术后2年全因死亡的最佳截断值和曲线下面积（area under the curve, AUC）小p优优。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，两组间的比较采用log-rank检验撒冷镇 。采用多因素Cox回归分析AMI患者随访期间发生主要终点和次要终点的独立危险因素，模型1校正冠心病危险因素（包括性别、高血压、糖尿病、高脂血症、体重指数和吸烟）和单因素Cox回归分析中P< 0.05的危险因素。为排除介入治疗和药物治疗对结果的影响，进一步行敏感度分析，即分别构建多因素Cox回归分析模型2、3和4。模型2在模型1基础上，进一步校正完全血运重建（定义为残余SYNTAX评分为0分）和直接PCI；模型3在模型1的基础上，进一步校正使用阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂；模型4在模型1的基础上，校正完全血运重建、直接PCI、使用阿司匹林和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂。采用双侧检验，以P< 0.05为差异有统计学意义。
结果
1．基本临床资料：
总人群的TRI中位数为17.87（13.08，23.90）。高TRI组与低TRI组患者基本临床资料的比较见表1。与低TRI组相比，高TRI组患者年龄较大、男性比例较低，体重指数较低，合并症及危险因素（包括糖尿病、外周动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病、卒中史、既往心肌梗死史、冠心病家族史和PCI史）较多（P<0.01或0.05）。入院时，与低TRI组相比，高TRI组患者收缩压较低，心率较快，左心室射血分数和肌酐清除率较低，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、糖化血红蛋白和高敏C反应蛋白水平较高，心功能Killip分级≥Ⅱ级的比例较高（P均< 0.001）。两组患者的STEMI比例差异无统计学意义（P=0.759）。

2．冠状动脉造影、介入治疗和药物治疗情况（表2）：

与低TRI组相比，高TRI组患者SYNTAX评分较高（P<0.001），直接PCI、术中使用主动脉内球囊反搏和血管内超声的比例均较高（P均< 0.001），置入支架和完全血运重建的比例均较低（P值分别为0.022和0.003）。两组之间的PCI成功率差异无统计学意义（P=0.938）。
与低TRI组相比，高TRI组患者使用阿司匹林、硝酸脂类药物和血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的比例均较低（P<0.01或0.05）。
3．TRI与冠状动脉病变严重程度的相关性：
Pearson相关分析显示，TRI与SYNTAX评分呈线性相关（r=0.142，P<0.001）。多因素logistic回归分析显示，TRI是SYNTAX评分≥33分的独立预测因素（OR=1.09, 95%CI1.03~1.16，P=0.004）。ROC曲线分析显示，TRI ≥ 19.63预测SYNTAX评分≥33分的AUC为0.620（95%CI0.508~0.732，P=0.020），敏感度为0.605，特异度为0.659。
4．临床预后分析：
1 663例AMI患者中，99.5%的患者（1 654例）完成PCI术后2年随访。PCI术后2年，共23例（1.4%）患者死亡，205例（12.3%）患者发生MACCE。高TRI组与低TRI组患者PCI术后2年随访资料的比较见表3。高TRI组患者术后2年全因死亡、心原性死亡和支架内血栓形成比例均高于低TRI组（P<0.01或0.05）。两组间再发心肌梗死、血运重建、卒中和MACCE比例差异均无统计学意义（P均>0.05）。

高TRI组与低TRI组患者PCI术后Kaplan-Meier生存分析结果见图1,图2,图3,图4海丰虎狮 ,图5,图6郑云灿,图7，高TRI组患者PCI术后2年的全因死亡、心原性死亡、再发心肌梗死和支架内血栓形成发生率均高于低TRI组（P<0.01或0.05）。

图1高TRI组与低TRI组经皮冠状动脉介入治疗后非全因死亡患者的Kaplan-Meier生存曲线（log-rank检验，P<0.001）

图2高TRI组与低TRI组经皮冠状动脉介入治疗后非心原性死亡患者的Kaplan-Meier生存曲线（log-rank检验，P<0.001）

图3高TRI组与低TRI组经皮冠状动脉介入治疗后非再发心肌梗死患者的Kaplan-Meier生存曲线（log-rank检验，P=0.002）

图4高TRI组与低TRI组经皮冠状动脉介入治疗后非血运重建患者的Kaplan-Meier生存曲线（log-rank检验，P=0.868）

图5高TRI组与低TRI组经皮冠状动脉介入治疗后非支架内血栓形成患者的Kaplan-Meier生存曲线（log-rank检验，P=0.013）

图6高TRI组与低TRI组经皮冠状动脉介入治疗后非卒中患者的Kaplan-Meier生存曲线（log-rank检验，P=0.857）

图7高TRI组与低TRI组经皮冠状动脉介入治疗后非MACCE患者的Kaplan-Meier生存曲线（MACCE为主要不良心脑血管事件；log-rank检验，P=0.119）
5．TRI对PCI术后2年临床事件的预测价值：
TRI≥23.05与AMI患者PCI术后2年主要终点和次要终点相关性的多因素Cox回归分析见表4。多因素Cox回归分析（模型1）显示，TRI≥23.05是AMI患者PCI术后2年全因死亡（HR=5.22，95%CI1.63~16.72，P=0.005）、心原性死亡（HR=8.48，95%CI1.75~41.07，P=0.008）和支架内血栓形成（HR=3.87，95%CI1.32~11.41，P=0.014）的独立危险因素，不是术后2年MACCE的独立危险因素（HR=0.96，95%CI0.69~1.36，P=0.834）；模型2、3和4结果与模型1一致，TRI≥23.05是PCI术后2年全因死亡、心原性死亡和支架内血栓形成的独立危险因素（P<0.01或0.05），不是MACCE的独立危险因素（P均>0.05）。

ROC曲线分析（图8）显示，TRI预测AMI患者PCI术后2年全因死亡的最佳截断值为23.05，敏感度为82.6%，特异度为72.8%，曲线下面积为0.803（95%CI0.711~0.894，P< 0.001）。

图8心肌梗死溶栓危险指数预测急性心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后2年全因死亡的受试者工作特征（ROC）曲线
讨论
本研究通过对接受PCI的AMI患者进行前瞻性观察发现：高TRI（≥23.05）患者的危险因素和合并症更多，冠状动脉病变更复杂；TRI与冠状动脉病变复杂程度（SYNTAX评分≥33分）独立相关；高TRI是PCI术后2年全因死亡、心原性死亡和支架内血栓形成的独立危险因素；TRI≥23.05对PCI术后2年全因死亡有较高的预测价值。
AMI患者预后较差，早期识别高危患者极为重要。简易、经济和有效的风险评估方法有利于医生采取更积极的干预和随访措施，进而有助于改善患者预后。GRACE评分和心肌梗死溶栓危险评分在临床上广泛应用于急性冠状动脉综合征患者的危险分层，但是这些评分系统需要获取较为详尽的病史、特殊的实验室检查甚至血流动力学参数，以增加其危险分层价值。因此，这些评分系统可能存在临床应用的局限性。TRI通过年龄、心率和收缩压3个参数计算，便于临床医生在患者首次医疗接触时快速判断病情，为后续对患者进行精确的GRACE评分等危险分层提供必要的补充。
早期的InTIME Ⅱ研究在静脉内溶栓的STEMI患者中计算TRI，结果表明这一指标可有效预测该人群24 h和院内死亡[2]。然而，在后续的心血管合作课题（cardiovascular cooperative project，CCP）研究中，并未观察到TRI对超过65岁的AMI患者全因死亡有预测价值[3]。但是，该研究的分组有明显的局限性，相对低危患者占总人群的比例不到10%，使得TRI对高危患者的识别效率下降。随后，美国国家心肌梗死注册研究（national registry of myocardial infarction，NRMI）-3、NRMI-4和有效心脏治疗（effective cardiac treatment，EFFECT）研究再次验证了TRI对AMI患者预后的预测价值，结果显示TRI与AMI患者院内死亡、30 d死亡风险独立相关[4,10]。而Truong等[11]的研究则进一步表明，TRI对接受溶栓治疗的STEMI患者3年远期死亡和心力衰竭风险有较好的预测价值。需要注意的是，NRMI注册研究、EFFECT和CCP研究人群的血运重建比例分别为53%、54%和36%，而直接PCI的比例更是低至10.0%、14.5%和5.4%[3,4,10]。近期Kaya等[12]的研究结果显示，TRI对STEMI患者3年远期死亡仅有中等程度预测价值（AUC为0.68, 95%CI0.60~0.71，P<0.001）,但该研究中接受经皮冠状动脉内球囊成形术和支架置入术的患者比例不到60%。因此，有必要在PCI广泛应用于临床的背景下，再次验证TRI对AMI患者预后的预测价值。
本研究人群为真实世界中连续纳入并接受PCI的AMI患者风筝飘带 ，其中94.7%的患者置入支架。高TRI组患者完全血运重建比例低于低TRI组，考虑与基线SYNTAX评分较高有关。本研究中，高TRI组患者使用阿司匹林的比例略低于低TRI组，但两组患者的阿司匹林使用率均很高。高TRI组患者使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的比例也低于低TRI组，这与TRI的计算方式有关。TRI的计算公式表明，年龄越大、入院收缩压越低，TRI值就越高。本研究高TRI组入院收缩压低于低TRI组（P<0.001），血压偏低在一定程度上影响了血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂的使用。本研究结果表明，TRI可在我国应用于接受PCI AMI患者的早期危险分层，其有较高的预后预测价值。
SYNTAX评分目前广泛应用于评估冠状动脉病变的严重程度，也应用于冠心病患者的危险分层和血运重建策略指导。尽管这一评分系统有独特的优势，但需要冠状动脉造影才能进行评估。目前有关TRI与冠状动脉病变严重程度的关系，尤其是与SYNTAX评分相关性的研究并不多。一项纳入287例急性冠状动脉综合征患者的小规模回顾性研究未发现TRI与SYNTAX评分呈线性相关[13]。而Acet等[14]对290例STEMI患者的分析则发现，TRI与SYNTAX评分有较弱的线性相关性。本研究通过大样本人群对TRI与AMI患者冠状动脉病变严重程度的相关性进行了分析，发现高TRI组患者SYNTAX评分高于低TRI组，Pearson相关分析显示TRI与SYNTAX评分呈线性相关（r=0.142，P<0.001），多因素logistic回归分析提示TRI是SYNTAX评分≥33分的独立预测因素，研究结果表明其有一定的临床指导意义和应用价值。
本研究有一定的局限性：首先，本研究是单中心、观察性研究；其次，研究人群的总体事件率较低，可能会导致统计效能不足。
参考文献（略）