【临床治愈，一生一试】抓住中国NA经治患者“治愈”机会-中国医学论坛报
苏州市第五人民医院朱传武
近期更新的欧洲肝病研究学会（EASL）慢性乙型肝炎管理指南中，对于核苷（酸）类似物（NA）经治患者，并未推荐序贯或联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）治疗。然而，该指南中有几点动向值得分析。
首先，该指南对于既往HBeAg阳性的NA经治患者，引用了中国（基因B、C型为主）的OSST和NEW SWITCH研究，认可了序贯（switch）策略对提高HBsAg清除率的作用；对于联合（add on）策略，也引用了包括PEGON在内的两项亚洲研究晶石灵，提到了对HBsAg水平降低的作用（不过HBsAg清除率没有显著增加）。
其次，对于HBeAg阴性慢乙肝，欧洲研究数据表明，欧洲患者（基因D型为主）联合治疗策略未能明显增加HBsAg清除率，欧洲也尚无序贯策略的研究数据。指南对序贯或联合策略提出的不推荐意见，可能更多还是考虑到针对欧洲人群（基因D型，HBeAg阴性）的联合策略效果不够理想，以及没有序贯策略的证据。而并没有不认可这一策略在既往HBeAg阳性人群中的意义。
需要注意的是，基于费用和安全性以及疗效预测的考虑，新版EASL指南也提到了个体化评估的重要性。
最后应强调，中国人群乙肝基因型不同于欧洲，更多B、C型，对PEG-IFN的疗效反应更好。中国专家也正在引领乙肝治愈的研究和进展，中国临床实践和研究均发现陶辰宇，序贯联合策略对NA经治后实现部分应答的患者可以获得明确的获益。但在使用序贯联合策略时，需要注意人群的选择（HBsAg小于1500 mIU/ml，DNA抑制，HBeAg阴转）劫梦惊魂，并且需要在治疗过程中运用优化初始治疗（RGT）策略，才能使患者获益最大化。
病例简介
患者姓名：XX
性别：男性
年龄：30岁
诊断：慢性乙型肝炎，口服NA抗病毒治疗1年。
病史：2009年发现慢乙肝。2014年7月门诊检测HBV DNA 1.27×107 IU/ml，HBsAg定量＞250 IU/ml，HBeAb(+) 0.35 s/co，丙氨酸氨基转移酶（ALT）430 IU/L。2014年7月起应用替比夫定开始治疗。患者应用替比夫定1年后发现下肢肌肉酸痛，查肌酸激酶升高至440 U/L，考虑更换治疗方案。
表1 2014年7月-2015年7月间患者各指标变化情况
治疗方案：
近年，随着治疗理念的进步和指南的更新，慢性乙肝的治疗目标也发生了潜移默化的改变，临床治愈成为我们追求的理想治疗终点，即停药后持续病毒学应答、HBsAg消失并伴ALT复常和肝脏组织学改善。
指南推荐的乙肝抗病毒治疗药物包括NA和长效干扰素两大类，替比夫定为核苷类药物，患者应用出现不良反应后公子留仙，是换用其他NA类药物还是应用干扰素？与NA类药物相比，PEG-IFN除具有抗病毒作用外，兼具免疫调节作用，并有望获得HBsAg清除甚至血清学转换，达到临床治愈的目标。因而考虑给患者应用PEG-IFNα-2a。
在具体方案上，NA类药物与PEG-IFN序贯还是联合也是最近讨论的热点。在第26届亚太肝病研究学会（APASL）年会上公布的NEW SWITCH研究最新结果显示艾儿长靴，在NA类药物治疗1~3年的患者中，序贯PEG-IFNα-2a治疗48周和96周，分别有14.4%和20.7%的患者获得HBsAg清除，治疗96周组的患者有更好的末次随访HBsAg消失率、HBsAg血清学转换和HBeAg血清学转换率，且HBV DNA持续抑制。另一方面，近期发表的SWAP研究中期分析发现，NA经治患者联合或换用PEG-IFN治疗也均能实现较高的HBsAg转阴率，进一步分析表明，联合治疗组的病毒复发率（2.0%对28.6%，P＜0.001）和临床复发率（3.3%对8.9%，P=0.004）均显著低于序贯治疗组。
基于上述考虑，决定给予患者PEG-IFNα-2a 180 μg/wK 联合阿德福韦酯10 mg qd，治疗60周。
开始治疗时间：
2015年7月15日。鞠敬伟
治疗开始前资料：
如表1所示。
治疗过程：
应用既定方案治疗12周，HBsAg水平明显降低，治疗24周降至1.55 IU/ml，治疗48周达到HBsAg清除，60周HBsAb水平12.89 mIU/ml（表2，图1~2）。
表2 治疗过程各指标变化情况
图1 HBeAb和HBV DNA水平的变化（治疗至60周）
图2 HBsAg及HBsAb水平的变化
病例总结和讨论
患者属于NUC经治优势患者，应用替比夫定治疗效果较好，HBV DNA转阴，HBsAg<500 mIU/ml。但1年后发现下肢肌肉酸痛，查肌酸激酶升高，不能再继续服用。患者作为青年男性和都市上班一族，希望能够早日摆脱长期用药的困境，实现安全停药，甚至是临床治愈。
鉴于以上情况，改用PEG-IFN联合阿德福韦酯继续治疗。患者在治疗第48周出现HBsAg清除，60周出现HBsAg血清学转换，应答良好，目前患者已停药。对于此类患者（HBsAg<1500 mIU/ml，HBV DNA阴性），当停药困难或停药后易复发，可考虑加用或换用PEG-IFN继续治疗，帮助患者实现停药及停药后的持久应答。
专家简介
朱传武教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师。苏州市第五人民医院副院长街道的美学，苏州市感染性疾病临床医学中心主任，江苏省肝病临床重点专科、苏州市传染病重点学科、苏州市肝炎重点专科学术带头人。
担任中国医师协会整合医学分会整合感染病防控与管理专业委员会常务委员，中国脂肪性肝病治疗协作组委员，江苏省医学会感染病学分会委员兼学术秘书，江苏省医学会感染病学分会感染病与免疫学组副组长，江苏省中西医结合学会肝脏病学分会常务委员，苏州市医学会肝病专业委员会主任委员, 苏州市中西医结合学会肝病专业委员会主任委员，苏州市医学会感染病专业委员会副主任委员。担任中华医学杂志（英文版）、世界华人消化杂志、临床肝胆病杂志、抗感染药学、公共卫生与临床药学等期刊编委或审稿专家。主持或参与国家、省、市级科研基金资助课题20余项，获得10余项省、市级科技奖励，在国内外学术期刊发表论文60余篇。2006年至2007年在美国凯斯西储大学做高级访问学者。
先后获得苏州市优秀党员、苏州市劳动模范、江苏省先进工作者和全国五一劳动奖章等荣誉。